Características genéticas y respuesta al clopidogrel

Clopidogrel es un profármaco que, para alcanzar su eficacia antiagregant, precisa metabolizarse mediante oxidasas del citocromo P-450 (CYP) para transformarse en un metabolito activo. Los genes que codifican estas enzimas son polimórficos y se ha visto que determinados alelos confieren una menor actividad enzimática.

Un estudio en 162 personas sanas evaluó la asociación entre las variantes genéticas, las concentraciones plasmáticas del metabolito activo del clopidogrel y su inhibición plaquetar después de una dosis única de 300 mg. La hipótesis fue que los polimorfismos genéticos que comportan una función enzimática reducida tienen una menor inhibición plaquetar asociada al clopidogrel. En una segunda fase se analizaron las variantes genéticas y resultados clínicos cardiovasculares de una cohorte de 1477 pacientes con síndrome coronario agudo que fueron tratados en el estudio Triton-Timi 38 con clopidogrel (75 mg/día durante 15 meses después de una dosis inicial de carga de 300 mg). La variable principal de este ensayo fue la incidencia combinada de muerto cardiovascular, infarto agudo de miocardio y accidente vascular cerebral.

Resultados. En el grupo de pacientes sanos tratados con clopidogrel se observó que un 34% eran portadores de, como mínimo, un alelo asociado a función reducida del CYP2C19. Estos pacientes sanos, en comparación con los no portadores, tuvieron una reducción de un 32,4% en el área bajo la curva de la concentración plasmática/tiempo del metabolito activo (p<0,001) y una menor respuesta (9%) en la agregación plaquetar máxima (p<0,001). De forma similar, los portadores de uno o más alelos asociados a función reducida del CYP2B6 (35%) tuvieron una reducción de un 15,7% en las concentraciones plasmáticas del metabolito activo (p=0,03) y una menor respuesta (5,7%) en la agregación plaquetar máxima (p=0,012).

Los pacientes tratados con clopidogrel en el ensayo Triton-Timi 38 y con menor metabolización  CYP2C19 del fármaco tuvieron mayor incidencia combinada de mortalidad cardiovascular, infarto agudo de miocardio o accidente vascular cerebral (12,1% vs 8,0%; HR 1,53; IC95% 1,07-2,19; p=0,01) respecto de los no portadores. De forma parecida, tuvieron mayor riesgo de trombosis del stent (2,6% vs 0,8%; HR 3,09; IC95% 1,19-8,00; p=0,02).

Repercusiones en la práctica clínica
Hay una proporción relevando de pacientes tratados con clopidogrel que, por sus características genéticas, tienen niveles significativamente más bajos del metabolito activo, una menor inhibición de las plaquetas y un mayor riesgo de morbimortalitat cardiovascular.

Los antiagregantes plaquetarios no son completamente efectivos en la prevención secundaría de la enfermedad cardiovascular. La no adherencia al tratamiento y la administración de dosis inadecuadas eran los motivos que justificaban, en parte, la falta de respuesta a estos fármacos. Actualmente, podemos añadir las características genéticas en, aproximadamente, una tercera parte de los pacientes tratados con clopidogrel.

Clopidogrel está indicado en combinación con aspirina durante 12 meses en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto agudo de miocardio sin onda Q) o con stent coronario; en combinación con aspirina durante 1 mes en el infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST y en la prevención secundaria de un infarto cerebral reciente y en la enfermedad arterial periférica establecida. Habrá que decidir si, en estos pacientes, hay que aumentar las dosis o si los nuevos antiagregants no tienen estas limitaciones metabólicas.