Sou a Articles

Seguretat cardiovascular dels anticolinèrgics inhalats

Comptagotes (03/08/2017)

Dra. Maria Estrella Barceló

Què en sabíem fins ara? Una metanàlisi d’assaigs clínics controlats indicava que el tiotropi administrat amb el dispositiu Respimat® s’associava a un augment del risc de mort del 46% en comparació amb placebo en persones amb malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC). L’assaig clínic TIOSPIR, que va comparar tiotropi Respimat® amb el Handihaler®, no va detectar diferències en el risc de  mort en MPOC entre ambdós dispositius al cap de 2,3 anys de seguiment i tampoc en els MPOC amb antecedents d’arítmies. Amb aquesta nova informació les Agències Reguladores han equiparat les recomanacions per ambdós dispositius.  

Resum de la publicació: El febrer de 2015, el govern britànic va publicar una nota de seguretat en què actualitzava la informació de seguretat de tiotropi i recomanava que a l’hora de prescriure’l en l’MPOC es valorés el risc d’esdeveniments cardiovasculars, sobretot si el pacient:

  • Havia tingut un infart de miocardi (IAM) els sis darrers mesos
  • Tenia angina inestable o una arítmia que posés en risc la seva vida
  • Tenia una arítmia que hagués requerit alguna intervenció o canvi de tractament el darrer any.
  • Tenia insuficiència cardíaca classe III o IV de la New York Heart Association que havia requerit hospitalització el darrer any.

El motiu és que no es disposa d’informació sobre la seguretat del tiotropi en aquests grups de pacients. Així mateix s’aconsellava que es revisés l’adequació del tractament regularment, que no se superessin les dosis màximes recomanades i que s’instruís al pacient perquè contactés amb el seu metge en cas que empitjorés la patologia cardíaca després de prendre el fàrmac.

S’han comercialitzat tres nous derivats anticolinèrgics i per tots ells, atès que no es disposa de prou dades de seguretat cardiovascular i tampoc hi ha informació en determinats grups de risc (taula 1), s’ha elaborat un Pla de Gestió de Riscos en què es demana que, amb posterioritat a la seva comercialització, s’aporti informació sobre seguretat cardiovascular comparant-la amb el tiotropi.

Taula1. Grups de pacients exclosos dels assaigs clínics. 

Aclidini

Glicopirroni

Umeclidini

IAM els darrers 6 mesos

IAM (no especifica temps)

 

Angor inestable

Cardiopatia isquèmica inestable

 

Arítmia diagnosticada els 3 darrerrs mesos

Arítmia (excepte ACxFA estable)

 

IC amb hospitalització dels darrers 12 mesos (classe III-IV NYHA)

 

 

 

Síndrome QTc llarg congènit o prolongació del QTc**

 

 

Insuficiència ventricular esquerra

 

 

 

Alteracions cardiovasculars greus, especialment arítmies cardíaques

*ACxFA: fibril·lació auricular

** Allargament del QTc segons fòrmula de Fridericia: més de 450 milisegons en homes i més de 470 milisegons en dones.

 Repercussions en la pràctica clínica: Cal utilitzar el tiotropi amb precaució en pacients amb antecedents de malaltia cardiovascular mal controlada. Amb els nous anticolinèrgics es disposa de molta menys informació atès que molts d’aquests pacients van ser exclosos dels assaigs clínics; per tant, si cal utilitzar un antimuscarínic en pacients amb MPOC i malaltia cardiovascular, el tiotropi serà d’elecció.

 

 

Anonim. Tiotropium delivered via Respimat compared with Handihaler: no significant difference in mortality in TIOSPIR trial (updated 16 februrary 2015). . Drug Safety Update. 2015; no consta volum (no consta número) :pagina web. link
0 Comentaris

Hipersensibilitat per clopidogrel: poc freqüent però a tenir en compte

Comptagotes (03/08/2017)

Dra. Maria Estrella Barceló

Què en sabíem fins ara? El clopidogrel és un antiagregant de la família de les tienopiridines que actua inhibint el receptor P2Y12 de les plaquetes. És la millor alternativa a l’àcid acetilsalicílic (AAS) en cas d’intolerància o al·lèrgia als salicilats i, juntament amb AAS, és la combinació d’elecció quan cal antiagregació dual. Una limitació potencial per al seu ús poden ser les reaccions per hipersensibilitat.

Resum de la publicació: Revisió narrativa en què es descriuen les característiques i maneig de les reaccions per hipersensibilitat al clopidogrel. A grans trets, s’hi diu que:

  • Es produeix en un 4% dels pacients
  • El temps de latència és variable, tot i que sol ser de pocs dies.
  • Generalment es manifesta en forma de reaccions adverses cutànies eritematoses, maculopapulars o en forma d’urticària amb prurigen que no afecten a mucoses. En aquests casos, es tracta de reaccions de tipus IV, amb activació de cèl·lules T, per immunitat retardada i amb una latència d’uns cinc dies de promig.
  • De forma més infreqüent, pot produir lesions cutànies localitzades simètriques o cursar amb febre, urticària, artràlgies i angioedema. Són reaccions de tipus I, amb activació de cèl·lules B, degranulació mastocitària, producció d’IgE i alliberació d’histamina. Són d’aparició immediata, estant el temps de latència com a molt d’un dia.  
  • S’han descrit les reaccions encreuades amb altres antiagregants que inhibeixen el P2Y12: S’han descrit sobretot amb ticlopidina, però també amb prasugrel i, fins i tot, amb ticagrelor (tot i que amb aquest darrer no s’esperarien per tenir una estructura química diferent, ja que és una ciclofeniltriazolopirimidina).
  • El maneig dependrà de la gravetat de la reacció adversa i de la necessitat de tractament, podent-se optar per
    • substituir per un altre antiagregant (AAS d’elecció) en cas de necessitar només un antiagregant o per
    • diferents estratègies en cas d’antiagregació dual: continuar el tractament i tractar amb glucocorticoides, intentar una desensibilització o substituir clopidogrel per un altre antiagregant (AAG).

En la publicació es proposa un algorisme de tractament que es reprodueix abreujat.

Repercussions en la pràctica clínica: Les reaccions per hipersensibilitat a clopidogrel són poc freqüents, però quan es produeixen poden comportar canvis en el maneig de pacients amb necessitat d’antiagregació: substituir per un altre antiagregant (AAS d’elecció), tractar amb glucocorticoides o desensibilitzar. 

 comptagotes_2015_hipersensibilitatperclopidogrel_eb_3clicks_catala_numero26_grafic.doc

Beavers CJ, Carris NW, Ruf KM. Management Strategies for Clopidogrel Hypersensitivity. Drugs. 2015 Jun; 75 (9) :999-1007. link
0 Comentaris

Medicaments per la demència: o res o ben poca cosa

Comptagotes (03/08/2017)

Dra. Maria Estrella Barceló

Què en sabíem fins ara? No hi ha cap tractament per la demència que sigui curatiu, que reverteixi o que aturi la progressió de la malaltia. Disposem de diferents tractaments farmacològics (inhibidors de l’acetilcolinesterasa-IACE o memantina) que han mostrat millorar la funcionalitat i els símptomes.  

Resum de la publicació:

Revisió sistemàtica que inclou assaigs clínics i estudis observacionals (n=257) publicats fins novembre de 2014 en pacients amb demència o deteriorament cognitiu lleu.

Els resultats principals són:

Amb els inhibidors de l’acetilcolinesterasa (IACE):

  • En l’anàlisi global, s’objectiven petites millores cognitives, funcionals i globals en la malaltia Alzheimer lleu o moderada i la demència de Lewy, tot i que no arriben a tenir una mínima rellevància clínica. Els canvis en el  test Mini-mental State (MMSE) són de 0,8 a 1,6 punts d’una escala de 30 (rellevància clínica en canvis en 3 o més punts) i els canvis en l’escala Alzheimer disease assessment scale –cognitive (ADAS-cog) de 1,4-2,7 punts sobre 70 (rellevància clínica en canvis de 4 o més punts) en comparació amb el placebo.
  • No s’observen beneficis clínicament rellevants en la demència vascular.
  • L’eficàcia es va reduint amb el temps i és mínima al cap d’1 any.
  • No s’observen beneficis en pacients amb malaltia d’Alzheimer avançada ni en majors de 85 anys. Els IACE demostren canvis en el Severe Impairment Battery (SIB) de -4 a-7 punts sobre 130 en comparació amb placebo (canvis irrellevants clínicament en aquest qüestionari que es fa servir per avaluar la cognició en demències avançades i quan els pacients no poden realitzar els tests estàndards).
  • Augmenta el risc de reaccions adverses (RAM) de forma dosi-dependent. Augmenta de 2 a 5 vegades el risc de  RAM digestives, neurològiques i cardiovasculars en comparació amb els pacients que no els prenen. El number needed to harm per produir una RAM important o greu durant 3-6 mesos de tractament és de 10 persones.
  • Les RAM més importants són les colinèrgiques destacant pèrdua de pes, debilitat i síncope.
  • Els majors de 85 anys poden tenir el doble de RAM que la població més jove.

Amb memantina:

  • En monoteràpia, l’anàlisi global mostra beneficis petits sobre la cognició en la malaltia d’Alzheimer moderada o greu i en la demència vascular (millores de 3 punts en el SIB als 3 mesos de tractament). No demostra  canvis clínicament rellevants sobre la funcionalitat o la valoració clínica global.
  • En monoteràpia, els beneficis del tractament es perden en poc temps i no s’observen al cap de 6 mesos.
  • No s’observa benefici ni en la malaltia d’Alzheimer lleu, ni en la demència de Lewy.
  • Quan s’associa als IACE, no s’observen beneficis afegits.

Repercussions en la pràctica clínica: Abans d’iniciar un tractament amb un IACE caldria tenir en compte els beneficis petits o marginals en malaltia d’Alzheimer lleu o moderada i  demència de Lewy així com els riscos de reaccions adverses, que poden ser especialment rellevants en majors de 85 anys i en persones fràgils.

Quant a la memantina, només ha demostrat petits beneficis (limitats en el temps) en monoteràpia en malaltia d’Alzheimer moderada o greu, que no s’observen en cas d’associar-se als IACE.

Aquests tractaments, en el millor dels casos, tindran una eficàcia molt modesta i es recomana revisar periòdicament la necessitat de continuar-los.  

Buckley JS, Salpeter SR. A Risk-Benefit Assessment of Dementia Medications: Systematic Review of the Evidence. Drugs&Aging. 453-67; 32 (6) :2015. link
0 Comentaris

Hepatotoxicitat amb tots els anticoagulants d'acció directa

Comptagotes (03/08/2017)

Dra. Maria Estrella Barceló

Què en sabíem fins ara? El primer anticoagulant oral d’acció directa (ACOD) que es va comercialitzar va ser ximelagatran, un inhibidor de la trombina que fou retirat del mercat per hepatotoxicitat. Posteriorment, s’ha comercialitzat dabigatran (que també és un inhibidor de la trombina) i, rivaroxaban, apixaban i edoxaban (que actuen sobre el factor Xa).

 L’hepatotoxicitat per fàrmacs s’ha de sospitar després d’excloure altres causes (sobretot infeccioses i lesions ocupants d’espai) i quan es produeixen augments

  • de més de 5 vegades de l’alaninaminotransferasa-ALT (indica lesió hepatocel·lular),
  • de més de 2 vegades de les fostafases alcalines acompanyat d’augment de gammaglutamiltranspeptidasa o 5-nucleotidasa (colèstasi)
  • o bé de tot plegat (lesions mixtes).

 El risc d’hepatotoxicitat per nous fàrmacs només es pot conèixer bé al cap d’un temps d’haver-se comercialitzat.

Resum de la publicació: Revisió narrativa que descriu els casos d’hepatotoxicitat per ACOD notificats en els assaigs clínics i en el seguiment post-comercialització, incloent la informació de la base de dades de notificació espontània de l’OMS.

 Els resultats principals són:

  • Tots els ACOD s’han associat a casos d’hepatotoxicitat amb una incidència baixa.
  • Es tracta de reaccions de tipus idiosincràtic, infreqüents, que apareixen a dosis terapèutiques i que no estan relacionades amb el mecanisme d’acció del fàrmac (reaccions de tipus B). No es coneix bé si la idosincràsia es produeix per canvis en el metabolisme dels fàrmacs o per immunoal·lèrgia.
  • L’edat mitjana dels pacients sol situar-se per sobre dels 70 anys.
  • Per al rivaroxaban s’ha descrit sobretot hiperbilirrubinèmia i lesions hepatocel·lulars o mixtes.
  • La major part de pacients es recuperen després de suprimir l’ACOD. Ara bé, entre un 5 i un 10% dels casos notificats a l’OMS tenen un desenllaç fatal. A més a més, entre un 3 i un 12% del total de casos debuten amb insuficiència hepàtica aguda, situació en què la mortalitat pot augmentar fins a un 30%.
  • En 1 de cada 3 dels casos notificats hi havia consum concomitant de fàrmacs potencialment hepatotòxics (en particular, paracetamol, estatines, amiodarona o bé inhibidors del CYP3A4 o de la glicoproteïna P).
  • Tot i això, en un 85% de casos d’insuficiència hepàtica aguda apareix l’ACOD com a únic responsable.

Repercussions en la pràctica clínica: Tots els ACOD s’han associat a casos d’hepatotoxicitat de forma molt infreqüent. No es recomana monitorar rutinàriament la funció hepàtica, però sí informar al pacient que si es troba malament o té icterícia després d’iniciar un tractament amb ACOD, ho consulti al seu metge. Si la reacció és greu, la primera mesura a adoptar serà la supressió de l’ACOD.

 

Liakoni E, Rätz Bravo AE, Krähenbühl S. Hepatotoxicity of New Oral Anticoagulants (NOACs). Drug safety. 2015 Aug; 38 (8) :711-20. link
0 Comentaris

Dosis moderades d'estatines en la prevenció secundària de l'ictus

Comptagotes (03/08/2017)

Dra. Maria Estrella Barceló

Què en sabíem fins ara? L’eficàcia de les estatines s’ha demostrat sobretot en la prevenció d’esdeveniments cardiovasculars en persones de risc alt. Les dades d’eficàcia en la prevenció secundària de l’ictus procedeixen sobretot  de l’assaig clínic SPARCL, que va comparar atorvastatina a dosis de 80 mg enfront placebo. No s’han dissenyat assaigs clínics que hagin comparat diferents estatines i diferents pautes de tractament per saber quina d’elles presenta una relació benefici/risc més favorable.

Resum de la publicació: En aquesta publicació s’aporten dades del seguiment de la cohort de pacients del Patient-Centered Research Into Outcomes Stroke Patients Prefer and Effectiveness Research (PROSPER), que avalua l’efectivitat dels tractaments de l’ictus en majors de 65 anys. S’hi inclouen 77.468 pacients hospitalitzats per un ictus isquèmic entre 2007 i 2011, que no prenien estatines en el moment de l’ingrés i que són supervisats durant 2 anys des del moment de l’ictus. S’analitzen els beneficis del tractament hipolipemiant. Les variables principals de mesura són: esdeveniments cardiovasculars i dies d’estada a casa i com a variables secundàries la mortalitat total, el reingrés per qualsevol causa o per patologia cardiovascular i l’ictus hemorràgic.

54.991 (71% de pacients) reben tractament amb estatines després de l’alta hospitalària. Els pacients tractats amb estatines són una mica més joves (78,6 versus 81,2 anys), tenen C-LDL més alts (117 mg/dl versus 96), hi ha més fumadors (13,2 versus 9,4%) i hi ha menys casos de fibril·lació auricular (18,7 versus 30,4%) i de cardiopatia isquèmica (20,3 versus 23,3%). L’ús d’estatines s’associa a menys esdeveniments cardiovasculars (hazard ratio ajustat 0,91 i IC 95% 0,87-0,94), menys readmissions  per qualsevol causa (hazard ratio ajustat 0,93 i IC 95% 0,9-0,96), per tant més dies d’estada a casa (28 dies de mitjana, p<0,001) i menys mortalitat (hazard ratio ajustat 0,84 i IC 95% 0,8-0,88). L’ús d’estatines no s’associa a augment d’ictus hemorràgics (hazard ratio ajustat 0,94 i IC 95% 0,72-1,23).

Quant al tractament amb estatines, el 31% de pacients reben dosis altes i la resta tractaments menys intensius.  Després d’ajustar per possibles factors de confusió, no es detecten diferències en la incidència d’esdeveniments cardiovasculars (hazard ratio ajustat 1,02 i IC 95% 0,97-1,08), ni en la mortalitat (hazard ratio ajustat 1,00 i IC 95% 0,93-1,08) ni tampoc en les readmissions per patologia cardiovascular o per qualsevol causa ni en la incidència d’ictus hemorràgic.  

Repercussions en la pràctica clínica: El tractament amb estatines és eficaç en la prevenció secundària de l’ictus. En aquesta publicació s’indica que aquests pacients es beneficien del tractament amb estatines a dosis moderades, podent no ser necessari en molts casos recórrer a tractament amb pautes intensives. 

O?Brien E, Greiner MA, Xian Y, Fonarow GC, Olson DM, Schwamm LH et al. Clinical Effectiveness of Statin Therapy After Ischemic Stroke: Primary Results From the Statin Therapeutic Area of the Patient-Centered Research Into Outcomes Stroke Patients Prefer and Effectiveness Research (PROSPER) Study. Circulation. 2015; 132 (15) :1404-13. link
0 Comentaris
 
Web Mèdica Acreditada. Veure més informació