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Más noticias en relación con la eficacia y la seguridad de los anticoagulantes orales

Comptagotes (25/10/2013)

M. Estrella Barceló

Se ha estimado que el tratamiento con anticoagulantes orales como la warfarina puede prevenir los accidentes cerebrovasculares en un 1% de los pacientes de alto riesgo cada año, mientras que un 3% de estos pacientes tendrían sangrados mayores y un 15% pequeños sangrados. El manejo del paciente anticoagulado con antivitamina K debe ser individualizado, hay monitorizar el INR periódicamente y tener presente el riesgo de interacciones con la comida o con otros medicamentos. Los nuevos anticoagulantes quieren ofrecer los mismos beneficios que los antivitamina K y se presentan como fármacos más seguros y de fácil manejo.

En la primera de estas publicaciones se revisan las reacciones adversas notificadas en la Food and Drug Administration americana (FDA) en 2011. En este informe anual estiman que en Estados Unidos en 2011, entre 2 y 4 millones de personas tuvieron reacciones adversas graves por fármacos, unas 128.000 de las cuales podrían haber sido mortales. Un 88% de las notificaciones las hizo la industria farmacéutica y un 12% los profesionales sanitarios o los pacientes. Los fármacos asociados más a menudo a estas reacciones adversas fueron el dabigatrán (con 3.781 reacciones adversas graves de las cuales 542 fueron mortales, 2.367 fueron hemorragias, 291 insuficiencias renales agudas, 644 ictus y 15 insuficiencias hepáticas) y la warfarina (con 1.106 reacciones adversas graves, de las cuales 72 fueron mortales).

En la segunda publicación se revisa la seguridad de dabigatrán. Se menciona que, en Francia, un estudio realizado en 2009 (Eneis 2) documentó que los anticoagulantes orales eran la primera causa de ingreso hospitalario por reacciones adversas graves. Los autores intentan encontrar los factores que se asociarían más a menudo a hemorragias graves para dabigatrán. A partir del análisis de los casos notificados en todo el mundo, identifican como situaciones de riesgo: la insuficiencia renal de cualquier grado (sobre todo la grave, pero recordando que se han descrito casos de hemorragia grave en pacientes con insuficiencia renal leve), la edad avanzada (sobre todo en mayores de 80 años), el peso (menos de 60 kg), los cambios de tratamiento anticoagulante (el momento del cambio, si dabigatrán es uno de los fármacos implicados, es una situación de alto riesgo), abrir la cápsula (incrementa la biodisponibilidad en un 75%), el tratamiento concomitante con otros fármacos y el riesgo de interacciones farmacodinámicas (otros anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, antiinflamatorios no esteroideos, antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina entre otros) o farmacocinéticas (inhibidores del eje renina angiotensina aldosterona que pueden interferir en la eliminación renal de dabigatrán y fármacos inhibidores de la glicoproteína - P que inhiben el metabolismo, como la amiodarona, la dronedarona y la ciclosporina).

En la tercera publicación, se revisa el lugar en terapéutica del rivaroxaban en la prevención del tromboembolismo en pacientes con fibrilación auricular. Los autores son muy críticos con este fármaco y aducen todo los problemas metodológicos derivados del principal ensayo clínico de "no inferioridad" comparativo con warfarina (ROCKET-AF). En primer lugar, comentan que la dosis diaria de rivaroxaban empleada en la fibrilación auricular se calculó, no con estudios específicos, sino extrapolando información de estudios realizados en el tratamiento de la trombosis venosa profunda y que un estudio realizado en pacientes con síndrome coronario agudo (ACS- TIMI 46) indicaba que eran preferibles 2 dosis al día que una sola, por este motivo, la FDA estimó que la dosis de 20 mg al día no estaba suficientemente documentada. En el ensayo principal, ROCKET-AF se hacen las siguientes críticas: aceptar el límite de no inferioridad en un 46 % de pérdida de eficacia en valor relativo se considera poco exigente, el análisis por protocolo puede introducir un sesgo en el tratamiento de los datos ya que un 35 % de los pacientes tratados interrumpieron el tratamiento antes de terminar el estudio (por efectos indeseados o revocación de consentimiento), el ajuste de dosis de los pacientes tratados con warfarina no se hizo lo suficiente cuidadosamente ya que un 55% del tiempo los pacientes estaban con INR no terapéuticos (por debajo de 2 o por encima de 3), las diferencias de eficacia entre rivaroxaban y warfarina se probaran los 6 primeros meses de tratamiento y después ya no se mantuvieron. La incidencia anual de hemorragias y de hemorragias graves (15% y 3,5% respectivamente) fue similar con rivaroxaban y warfarina, pero con el rivaroxaban fueron más frecuentes las hemorragias digestivas (3,2% versus 2,02% , p < 0,001) y con la warfarina lo fueron las intracraneales (0,8% versus 1,2% , p < 0,05). Los riesgos de interacciones serían similares a las del dabigatrán.

Repercusiones en la práctica clínica

En vista de estas publicaciones, los antivitamina K siguen siendo los anticoagulantes orales de elección. El dabigatrán se reservará para pacientes con riesgo trombótico alto y cuando el uso de antivitamina K comporte dificultades (por intolerancia, alergia o INR no estables a pesar de un buen cumplimiento). Si se usa dabigatrán , ha de supervisar la función renal y el uso concomitante de medicamentos con riesgo de interacciones. El lugar en terapéutica de rivaroxaban es difícil de precisar, a partir de los datos disponibles .

  1. Anticoagulants the leading reported drug risk in 2011. New data from 2011 quarters 3 u2013 4 [online]. Institute for Safe Medication Practices, 2012. QuarterWatch.. link
  2. Dabigatran: hémorragies graves parfois mortelles. Rev Prescrire. 2012; 32 :835-7.
  3. Rivaroxaban (Xarelto®) et fibrillation auriculaire. En rester à la warfarine, voire parfois au dabigatran. Rev Prescrire. 2012; 32 :488-9.
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Otitis media aguda: observar y, si hace falta, antibiótico diferido

7SETmanal (09/05/2013)

Esta revisión Cochrane concluye que el tratamiento con antibiótico de la otitis media aguda (OMA) mejora el dolor a los 2 a 7 días en comparación con placebo, disminuye las perforaciones timpánicas y los episodios de OMA contralateral. Pero por cada 14 niños tratados con antibiótico, 1 presenta efectos adversos. Los antibióticos son más beneficiosos en niños menores de 2 años con OMA bilateral y cuando la OMA se acompaña de otorrea. En la mayoría de casos de enfermedad leve es adecuado mantener una conducta expectante y diferir el inicio del antibiótico cuando no hay mejora.

La otitis media aguda (OMA) se define como la presencia de derrame en el oído medio y un rápido inicio de signos o síntomas de inflamación, como otalgia, otorrea o fiebre. Es una de las enfermedades más frecuentes en la infancia y el uso de antibiótico para tratar la variación entre el 56% en los Países Bajos y el 95% en Estados Unidos, Canadá y Australia.

En el número 64 de 7SETmanal veíamos como en una entidad íntimamente relacionada con la OMA, la otitis media con exudado o subaguda (OMS), antes conocida como otitis serosa, el uso de antibióticos avanza la curación, pero el alta frecuencia de efectos adversos (hasta un tercio de los casos) y el riesgo de resistencias desaconsejan su utilización de forma rutinaria.

Esta nueva revisión Cochrane evaluó el uso de antibióticos en niños con OMA, comparando fármacos antimicrobianos con placebo y el tratamiento inmediato en el momento del diagnóstico con la observación expectante, incluida la prescripción diferida de antibiótico.

Para la comparación entre antibióticos y placebo se utilizaron datos de once ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con riesgo bajo de sesgo de publicación. El dolor no disminuyó con el tratamiento antibiótico después de 24 horas, pero en el grupo de antibiótico un tercio menos de pacientes presentaban dolor residual en los 2 ó 3 días con respecto al grupo placebo (risk ratio [RR] 0,70, intervalo de confianza [IC] 0,57 a 0,86). Como la mayoría de los niños (82%) mejoran espontáneamente, hay que tratar a 20 niños para conseguir que uno no tenga dolor a los 2 a 3 días (número necesario de casos a tratar para lograr un resultado beneficioso adicional [NNTB]). El antibiótico también mejoraba los resultados de dolor a los 4 a 7 días (RR 0,79, IC 0,66 a 0,95, NNTB 20), disminuía las perforaciones timpánicas (RR 0,37, IC 0,18-0, 76, NNTB 33) y el riesgo de OMA contra-lateral (RR 0,49, IC 0,25 a 0,95, NNTB 11) en comparación con placebo. En cambio, no hubo diferencias en el número de timpanometría anormales a las 4-6 semanas o los 3 meses, ni el número de recurrencias ni tampoco en las complicaciones graves, que fueron pocas.

En cuanto a los efectos adversos, como vómitos, diarrea o rash cutáneo, fueron más frecuentes en los niños que tomaban antibióticos (RR 1,34, IC 1,16-1,55, número de niños que hay que tratar para causar 1 efecto indeseado adicional (NNTH) 14). El metanálisis de datos de pacientes individuales de algunos de los ECA incluidos mostró que los antibióticos eran más beneficiosos en niños menores de dos años con OMA bilateral y en los que presentaban OMA con otorrea.

Para la comparación entre la pauta antibiótica inmediata en el momento del diagnóstico y la observación expectante, se utilizaron resultados de 4 ACA (1.007 niños). Para evaluar el dolor en 3-7 días se obtuvieron datos de 959 niños, que no mostraron diferencias en cuanto al dolor entre los que habían comenzado el antibiótico inmediato y los que habían seguido una estrategia de observación expectante (incluyendo inicio diferido del antibiótico). Tampoco se encontraron diferencias respecto a complicaciones graves, perforación timpánica o riesgo de recurrencias. En cambio la prescripción inmediata de antibiótico se asoció a un incremento sustancial del riesgo de vómitos y diarrea o rash en comparación con la observación expectante (RR 1,71, YC 1,24-2,36).

Así pues, el antibiótico consigue una disminución del dolor a los 2 a 7 días, de las perforaciones timpánicas y los episodios de OMA contra-lateral respecto a placebo. Estos beneficios se han sopesar con los posibles daños: de cada 14 niños tratados con antibióticos, 1 presentará efectos adversos que habrían evitado. Por la mayoría de niños con enfermedad leve, está justificada la estrategia de observación expectante.

Venekamp RP, Sanders S, Glasziou PP, Del Mar CB and Rovers MM. Antibiotics for acute otitis media in children. Cochrane database of systematic reviews (Online). 2013 Jan 31; 1 :CD000219. link
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Los peligros de copiar y pegar

7SETmanal (09/05/2013)

En atención primaria (AP) se gestiona un amplio abanico de patologías de una complejidad creciente en un espacio de tiempo reducido. Esto hace que sea un ámbito vulnerable a los errores diagnósticos. Este estudio pone de manifiesto que en AP los errores diagnósticos se asocian a condiciones muy variadas lo que hace que las estrategias dirigidas a enfermedades específicas no sean suficientes. Hay que mejorar los factores contribuyentes comunes, especialmente las habilidades clínicas para hacer una historia y una exploración física adecuadas, y el tiempo para poder hacerlas.

Los médicos de atención primaria gestionan un amplio abanico de patologías cada vez más complejas y graves en el contexto de uno o más encuentros relativamente breves. Esto hace de la atención primaria un ámbito vulnerable a los errores médicos. El presente artículo obedece a la preocupación creciente por los errores diagnósticos (pérdidas, retrasos o diagnósticos equivocados) en este contexto. Se trata de uno de los principales estudios sobre tipificación de errores diagnósticos en atención primaria publicados hasta ahora.

Los autores revisaron los errores diagnósticos sucedidos en dos ámbitos de atención primaria de los Estados Unidos. Se hizo a partir de la detección en las historias clínicas electrónicas de consultas no programadas a un centro de atención primaria o servicio de urgencias u hospitalización imprevista (consultas "centinela"), en los 14 días posteriores a una consulta previa (visita índice). Los dos ámbitos estudiados fueron un centro de 35 profesionales de atención primaria de una organización de veteranos y otro de 34 médicos de una entidad privada que daba asistencia en 4 centros de salud de la comunidad. Cada uno atendía unos 50.000 pacientes.

En 212.165 Información se identificaron 190 supuestos de error diagnóstico definido como la oportunidad perdida para hacer un diagnóstico, bien porque el diagnóstico correcto ya era evidente en la visita índice o bien porque en esta visita ya había hallazgos anormales que deberían haber llevar a hacer exploraciones complementarias adicionales que hubieran conducido al diagnóstico correcto. También se evaluó con la misma metodología una muestra aleatoria de visitas control, que no cumplían el requisito de visita centinela. Por cada caso de error diagnóstico, se revisaron los fallos del proceso, los factores contribuyentes y el potencial de daño y se categorizaron según el punto del proceso diagnóstico en que se produjo el error: encuentro clínico entre paciente y médico , realización y / o interpretación de pruebas diagnósticas, seguimiento de información sobre el diagnóstico, proceso de derivación o procesos relacionados específicamente con el paciente.

En el 86,8% de los casos el daño derivado del error se consideró moderado o grave. Probablemente se trata de una sobreestimación del daño que proviene del hecho de que los errores se detectaban a partir de re-hospitalizaciones y visitas no programadas y esto no es generalizable a todo el abanico de errores diagnósticos en atención primaria.

El estudio encontró que las enfermedades donde se producían errores diagnósticos con mayor frecuencia fueron neumonía (6,7%), insuficiencia cardiaca descompensada (5,7%), insuficiencia renal aguda (5,3%), cáncer primario (5 , 3%) y infección del tracto urinario o pielonefritis (4,8%). El síntoma principal que se presentó con más frecuencia en los errores diagnósticos fue la tos. El síntoma principal se relacionó directamente con el diagnóstico no realizado en el 67,4% de los casos, pero el registro de una exploración adecuada del síntoma principal estaba ausente en el 48,9% de los casos.

Es interesante ver que en el 78,9% de los casos el error se produjo en el momento del encuentro entre médico y paciente, in no tanto en las derivaciones (19,5%), por factores específicos del paciente (16, 3%), en el seguimiento de la información sobre el diagnóstico (14,7%) o realización / interpretación de pruebas complementarias (13,7%). En el 43,7% hubo fallos en más de un punto del proceso diagnóstico. Los fallos en el encuentro médico-paciente se debían a problemas en la realización de la anamnesis (56,3%), de la exploración física (47,4%) en la solicitud de pruebas diagnósticas (57, 4%) y en la revisión de la información previa (15,3%). En más del 80% de los casos no había información sobre si se había hecho un diagnóstico diferencial, punto esencial del proceso diagnóstico. Se detectó que los médicos copiaban y pegaban notas de seguimiento previas en la visita índice en el 7,4% de los casos, en estos casos, los errores para copiar y pegar contribuyeron el 35,7% de los errores.

Vista la variedad de condiciones asociadas a los errores diagnósticos en el contexto de la atención primaria, los esfuerzos para reducir errores de diagnóstico de enfermedades específicas no son suficientes. Es necesario que las intervenciones preventivas se dirijan a corregir los factores contribuyentes comunes y en concreto a mejorar el proceso clínico durante la consulta con el paciente. Fundamentalmente, las habilidades para hacer una anamnesis y una exploración física apropiadas y el tiempo adecuado para poder hacerlas.

Singh H, Giardina TD, Meyer AN, Forjuoh SN, Reis MD and Thomas EJ. Types and origins of diagnostic errors in primary care settings. JAMA internal medicine. 2013 Mar 25; 173 (6) :418-25. link
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En la EPOC grave, ejercicio intenso

7SETmanal (09/05/2013)

El ejercicio físico ha demostrado su efecto beneficioso en los pacientes con EPOC. No obstante, también se ha asociado en algunos estudios en alteraciones funcionales y morfológicas musculares, que podrían ser contraproducentes en estos pacientes, que ya de por sí presentan una función muscular dañada. Este estudio antes-después en pacientes con EPOC grave observó que un programa intenso y de larga duración mejoró la capacidad de ejercicio y la calidad de vida de los pacientes, sin que se produjeran cambios en la función y estructura de sus músculos.

Veinte y cinco pacientes con EPOC grave estable (sin exacerbaciones en los 3 meses previos) y peso conservado fueron sometidos a un programa de ejercicio físico intenso, de 10 semanas de duración. No se incluyó a pacientes con antecedentes de alcoholismo crónico, enfermedad neoplásica, neuromuscular, endocrina, psiquiátrica u ortopédica grave ni pacientes en tratamientos que pudieran afectar la estructura y / o función de los músculos.

El programa de entrenamiento consistió en 3 sesiones semanales de 30 minutos cada una, durante 10 semanas, de ejercicio en bicicleta. Cada sesión comenzaba con un periodo de 2 min que dura pedaleo sin carga, y continuaba con un progresivo aumento de la carga (10 vatios por minuto) hasta alcanzar y mantener durante 20 minutos el 70% de la carga máxima tolerada por el paciente.

En todos los pacientes se evaluó la función pulmonar y muscular, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida, y se obtuvieron biopsias musculares (el vasto lateral y intercostal externa) antes y después del programa de entrenamiento.

No hubo diferencias entre la situación basal y la situación postentrenamiento respecto a las características clínicas y funcionales de los pacientes (variables antropométricas, función pulmonar, peak flow fuerza muscular respiratoria y fuerza muscular periférica).

El programa de entrenamiento mejoró la distancia caminada en el test de la marcha de 6 minutos y la carga máxima tolerada y el consumo de oxígeno en la prueba de esfuerzo cardiopulmonar.

También mejoró la calidad de vida, medida mediante los cuestionarios Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) y SF-36 (dimensiones física y mental).

No existieron diferencias pre-post-entrenamiento en los marcadores de estrés oxidativo ni en la composición y estructura fibrilar medidos en las biopsias.

En estudios previos, programas de entrenamiento menos largos e intensos se han mostrado poco beneficiosos (e incluso perjudiciales con respecto al metabolismo oxidativo muscular) en los pacientes con EPOC. Es posible que su duración e intensidad del ejercicio en el programa evaluado en el presente estudio sea la clave del su éxito.

Pascual-Guardia S, Wodja E, Gorostiza A, Lopez de Santamaria E, Gea J, Galdiz JB, Sliwinski P and Barreiro E. [Improvement in quality of life and exercise capacity without muscular biology changes after general training in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease]. Medicina clinica. 2013 Mar 2; 140 (5) :200-6. link
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Metformina: ¿alternativa a la insulina en la diabetes gestacional?

7SETmanal (09/05/2013)

Tradicionalmente el tratamiento de elección de la diabetes gestacional ha sido la insulina. No obstante, metformina, que atraviesa la barrera placentaria pero no se ha asociado a anomalías fetales en estudios en los que se utiliza durante el primer trimestre de gestación, podría ser una buena alternativa. Este estudio comparó insulina con metformina en el tratamiento de la diabetes gestacional, sin que hubiera diferencias en cuanto al peso de los niños al nacer, a la incidencia de macrosomía ni a las complicaciones maternas o neonatales. Habrá que estar atentos, pero, a futuros estudios que incluyan un mayor número de pacientes, para establecer la seguridad real de metformina durante el embarazo, antes de poder recomendarla.

Doscientas diecisiete mujeres gestantes con diabetes gestacional mal controlada con dieta fueron distribuidas aleatoriamente a recibir tratamiento con insulina (NPH y / o insulina lispro rápida o insulina aspart) o con metformina. No se incluyeron mujeres en gestación múltiple (más de un feto); con insuficiencia cardiaca o renal o hepatopatía; con uso de metformina en los tres meses previos a la gestación o durante la gestación, anteriormente a la realización del test de tolerancia oral a la glucosa (TTOG); ni con niveles de glicemia basal> 7 mmol / lo 60 minutos postprandial> 11 mmol / l. Las mujeres incluidas estaban en las 22-34 semanas de gestación en el momento de la aleatorización.

Todas las mujeres registraron cuatro valores de glucemia al día (antes del desayuno y después de cada comida), durante 3 días a la semana. Cada 1-2 semanas eran controladas mediante una cita presencial o telefónica. En cada cita presencial se realizaba una ecografía de control del bienestar y crecimiento fetal. También se recogieron muestras de sangre materna en el momento de la aleatorización, a las 36 semanas de gestación y en el parto.

El tratamiento con metformina se inició a dosis de 500 mg / día durante dos días, y posteriormente se pasó a 500 mg/12 durante la primera semana de tratamiento. Después, se aumentó hasta un máximo de 1g / 12h si era necesario. Las pacientes del grupo metformina recibían, además, un compuesto con vitamina B y 0,4 mg de ácido fólico.

A un 21% de las mujeres del grupo metformina se tuvo que añadir insulina, por falta de control. Estas pacientes eran mayores, tenían realizado antes el TTOG y habían empezado antes el tratamiento antidiabético en su gestación.

Fructosamina es una sustancia que refleja cuál ha sido el nivel de glucemia en las últimas 2-3 semanas, de manera similar a como la hemoglobina glicada lo hace con los últimos meses. En la gestación, los cambios hormonales causan cambios relativamente rápidos en la tolerancia a la glucosa, por lo que fructosamina resulta más útil que la hemoglobina glicada. Respecto a las mujeres con niveles bajos de fructosamina, aquellas mujeres del grupo metformina que presentaban una concentración elevada de esta sustancia presentaban un riesgo 4-6 veces mayor de necesitar, además, insulina. Hay que tener en cuenta, sin embargo, que un 8% de las mujeres del grupo metformina con fructosamina baja terminaron necesitando insulina. Es decir, los niveles bajos de fructosamina no eximen de la necesidad de añadir insulina. Un punto de corte útil podría ser 217 micromol / l, ya que casi la mitad de las mujeres con concentraciones de fructosamina superiores a este nivel terminan necesitando insulina.

No hubo diferencias entre los dos grupos en cuanto al peso de los niños al nacer, a la incidencia de macrosomía ni en las complicaciones maternas o neonatales.

Metformina es una alternativa a insulina efectiva en el tratamiento de la diabetes gestacional. La determinación de fructosamina puede ayudar a identificar aquellas mujeres que necesitarán añadir insulina al tratamiento con metformina. Sin embargo, serán necesarios futuros estudios que incluyan más pacientes para poder establecer su seguridad real.

Tertti K, Ekblad U, Koskinen P, Vahlberg T and Ronnemaa T. Metformin vs. insulin in gestational diabetes. A randomized study characterizing metformin patients needing additional insulin. Diabetes, obesity & metabolism. 2013 Mar; 15 (3) :246-51. link
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